Antes de la llegada de los españoles Monsefú habría sido parte del Cacicazgo de Cinto, con el nombre de Chuspo, cuyo centro principal habría estado ubicado a inmediaciones del cerro San Bartolo. A inicios de la segunda mitad del siglo XVI, habrían sido reducidos en Callanca, las fuertes lluvias e inundaciones de 1578, malograron los sembríos y afectaron a la población compuesta de huacotoledistas. En 1612 los pobladores de Callanca son atacados por una enfermedad, la población fue diezmada por este mal, los sobrevivientes después de algunos años, se localizaron en lo que hoy es Monsefú.
El pueblo de Monsefú fue creado en la época de la Independencia por el Libertador Simón Bolívar y elevado a la categoría de ciudad el 26 de octubre de 1888.
